Клостилбегит 50 мг № 10, таблетки

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя

Комитета контроля медицинской и фармацевтической деятельности

Министерства здравоохранения

Республики Казахстан

от «_____»____________201___г.  №_____

Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства

КЛОСТИЛБЕГИТ

Торговое название
Клостилбегит

Международное непатентованное название 
Кломифен

Лекарственная форма  
Таблетки 50мг

Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество - кломифена цитрат 50 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, тальк Е-553b, желатин, магния стеарат Е-572, кислота стеариновая Е-570.

Описание
Круглые, плоские таблетки с фаской, с гравировкой в виде «CLO» на одной стороне, белого, желтовато-белого, или серовато-белого цвета; без или почти без запаха

Фармакотерапевтическая группа
Половые гормоны и модуляторы половой системы. Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции. Стимуляторы овуляции синтетические. Кломифен
Код  ATХ    G03G B02

Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После приема внутрь хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Кломифен метаболизируется в печени. Период полувыведения 5-7 дней. В течение 5 дней выводится 50% принятой внутрь дозы, главным образом через кишечник  (42%) и  мочой (8%). Кломифен обнаруживается в кале в течение 6 недель. Средний % выводимой дозы на 31-й – 35-й день после введения препарата меченого изотопом 14С в среднем составлял 0,73%, а на 42-й – 45-й день – 0,45%. Образцы кала и мочи брались у 6 испытуемых между 14 и 53 днями исследования. Не выведенное исходное вещество/метаболит медленно выводится в процессе энтерогепатической циркуляции. При длительном применении кломифен может измениться скорость синтеза холестерина. При длительном лечении кломифеном у пациентов может повыситься уровень холестерина в сыворотке крови.
Кломифена цитрат - рацемическая смесь цис-(зукломифен) и транс- (энкломифен) изомеров. Более активен цис-изомер, содержание которого в препарате составляет не менее 30-50%. Период полувыведения зукломифена более длительный, чем у транс-изомера. Зукломифен обнаруживается у здоровых добровольцев через месяц после приема. Этот факт указывает на кишечно-печеночную рециркуляцию препарата, которая обладает стереоспецифичностью. Кломифен может определяться в начале беременности у женщин, принимавших его для индукции овуляции.

Фармакодинамика
Клостилбегит - антиэстрогенный препарат нестероидной структуры. Механизм действия объясняется способностью специфически связываться с рецепторами эстрогенов в гипоталамусе, угнетая связывание эстрадиола с рецепторами. По принципу положительной обратной связи повышается выработка гонадотропина и, таким образом, происходит симуляция овуляции.

Показания к применению
- стимуляция овуляции у женщин с ановуляторным циклом с целью наступления беременности.
Таблетки Клостилбегит можно применять только пациенткам с доказанным нарушением овуляторного цикла. Перед назначением препарата Клостилбегит следует исключить или провести адекватное лечение других причин нарушения фертильности.

Способ применения и дозы
Препарат применяют строго по назначению врача!
1-ый курс лечения: рекомендуемая доза составляет 50 мг (1 таблетка) в сутки в течение 5 дней. При отсутствии недавнего маточного кровотечения лечение можно начинать в любой день.
Если планируется индукция кровотечения с помощью прогестина, либо при наличии спонтанных циклических кровотечениях рекомендуется начать лечение с 5-го дня цикла.  Если овуляция наступает при применении дозы 50 мг, то дальнейшее повышение дозы в последующих циклах преимуществ не имеет.
2-ой курс лечения: эту схему следует применять при неэффективности 1-го курса лечения. Если овуляция не наступила после 1-го курса лечения, следует назначать ежедневно по 100 мг препарата (две таблетки 50 мг как однократную суточную дозу) в течение 5 дней, начиная с 5-го дня следующего цикла, то есть через 30 дней после предыдущего цикла. Не следует превышать дозу или длительность лечения (более, чем 100 мг/сут в течение 5 дней).
Большинство пациентов, способных реагировать на лечение, реагирует уже на первый курс лечения, Три курса лечения обычно можно считать адекватной терапевтической мерой. При отсутствии овуляционного кровотечения следует уточнить диагноз. У пациенток без признаков овуляции дальнейшее лечение не целесообразно.
Длительное лечение
Не рекомендуется
Специальные группы пациентов
У пациенток с повышенной чувствительностью к гипофизарному гонадотропину (например, при синдроме поликистозных яичников) следует соблюдать особую осторожность и, по возможности, назначать препарат в более низких дозах и в течение более короткого периода времени.

Побочные действия
Очень часто (³1/10)
- вазомоторные приливы
- увеличение яичника
Часто (³1/100 – <1/10)
- головная боль
- тошнота, рвота, метеоризм
- нарушение зрения (размытые пятна или вспышки в форме пятен, ощущение вибрирующего света в глазах - так называемые сцинтиллирующие скотомы, остаточное изображение)
- ощущение дискомфорта и болезненность молочных желез
- ациклическое маточное кровотечение, меноррагия
Нечасто (³1/1000 –<1/100)
- депрессия
- головокружение
- вертиго (ощущение вращения)
- нервное напряжение, утомляемость
Редко (³1/10 000 –<1/1000)
- катаракта, неврит зрительного нерва
- судорожные приступы
Частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся данных)
- гормон-зависимые или связанные с гормонами новообразования/опухоли
- аллергические реакции
- гипертриглицеридемия
- параноидный психоз
- синкопальные состояния, острые нарушения мозгового кровообращения, тромбоз сосудов мозга
- нарушения функции нервной системы, дезориентация, нарушения речи
- панкреатит
- нарушение функции печени (изменение результатов бромсульфалеиновой пробы, желтуха)
- крапивница, сыпь, выпадение волос (алопеция)
- многоформная эритема, экхимозы, ангионевротический отек
- многоплодная беременность
- сочетание внематочной и маточной беременности
- внематочная беременность
- эндометриоз, ухудшение течения эндометриоза, уменьшение толщины эндометрия, значительное увеличение яичников
Проведенные исследования указывают, что побочные реакции развиваются более часто при длительном применении препарата и при использовании более высоких доз. При применении препарата в рекомендуемых дозах побочные реакции незначительны и лишь в редких случаях становятся помехой для лечения.
Увеличение яичников
При применении препарата в рекомендуемых дозах редко наблюдается увеличение яичников до патологических размеров, хотя в сравнении с обычными циклическими изменениями его размеров, увеличение может быть более выраженным. Аналогично, циклическая болезненность яичников может быть более выражена. При применении более высоких доз или продлении срока лечения увеличение яичников и формирование цист наблюдается более часто, кроме того, может удлиняться лютеиновая фаза овуляторного цикла.
В редких случаях сообщалось о выраженном увеличении яичников. Такой случай был описан у пациентки с синдромом поликистозных яичников, принимающей Клостилбегит в дозе 100 мг/сутки в течение 14 дней.
Не нормальное увеличение яичников обычно проходит спонтанно. У большинства пациенток с таким состоянием можно проводить консервативное лечение.
Нарушения со стороны органов  зрения
С повышением общей дозы увеличивается частота развития симптомов, известных как «размытость» зрения, а также появление пятен или вспышек (мерцательная скотома). Также сообщалось о появлении последовательного образа («after-image»). Характерно, что первое появление или усиление этих симптомов со стороны органа зрения, в основном, наблюдается при ярком освещении.  Имеются сообщения об офтальмологически подтвержденных скотомах, фосфенах и ухудшении остроты зрительного восприятия.
В редких случаях сообщалось о катаракте и неврите зрительного нерва. Эти зрительные нарушения обычно носят обратимый характер, хотя имелись сообщения о продолжительных нарушениях зрения после окончания лечения кломифеном. В некоторых случаях нарушение зрения может носить и необратимый характер, особенно при применении кломифена в высоких дозах или при его назначении в течение длительного периода времени.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
С помощью бромсульфалеинового теста (БСФ) определяется количество выведенного из крови БСФ после внутривенного введения известного количества БСФ. Через 45 минут после внутривенного введения  5 мг/кг БСФ в крови остается только 5% дозы. Эта проба является эффективным методом выявления заболеваний, сопровождающихся поражением клеток печени и детоксицирующей функции печени, однако, этот метод не применим для диагностики внепеченочных заболеваний или для выявления внутрипеченочной обструктивной желтухи.
У 32 из 141 пациента, которым была проведена БСФ проба, задержка БСФ превышала 5%. Из входящих в эту группу 43 пациентов 5 человек принимали кломифен в рекомендованной в настоящее время дозе 50 мг. Ретенция БСФ обычно была минимальной, за исключением пациентов, постоянно принимавших кломифен на протяжении длительного времени или в случаях заболеваний печени, не связанных с приемом препарата. Результаты других печеночных проб обычно были нормальными.
В исследовании, в котором пациенты получали либо плацебо, либо кломифен в таблетках по 50 мг (по 3 дня в месяц в дозе 50 мг или 100 мг/сутки) в течение 6-месячного курса лечения БСФ тест проводился у 94 пациентов. Результаты, указывающие на задержку БСФ более 5%, были получены у 11 пациентов, 6 из которых принимали кломифен, а 5 – плацебо.
В другом исследовании сообщалось, что у одной пациентки, принимавшей кломифен таблетки в дозе 50 мг/сутки, на 19 день лечения развилась желтуха. Биопсия печени выявила холестаз без признаков гепатита.
Нарушения со стороны обмена веществ
Гипертриглицеридемия (в некоторых случаях с панкреатитом) наблюдалась у пациентов, страдавших или имевших в семейном анамнезе гипертриглицеридемию, и/или принимавших кломифен на протяжении периода времени или в дозах, превышающих рекомендуемые.

Противопоказания
- повышенная чувствительность к активному или вспомогательному веществу   препарата
-  нарушения  функции печени или их наличие в анамнезе
- киста яичника (за исключением синдрома поликистоза яичников)
- метроррагия неясной этиологии
- гормон-зависимые опухоли
- эндометриоз
- дисгенез яичников, менопауза или любое состояние, при котором не ожидается ответа на лечение
- беременность
- детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия
Данные о лекарственном взаимодействии препарата Клостилбегит отсутствуют.

Особые указания
Рекомендуется регулярно контролировать функцию печени.
До начала лечения необходимо тщательное гинекологическое обследование пациентки.
Применение препарата должно быть под постоянным контролем гинеколога.
Необходимый уровень эндогенного эстрогена (определяемый на основании влагалищных мазков, биопсии эндометрия, определения уровня эстрогена в моче или эндометриального кровотечения в ответ на прогестерон) необходим для овуляции в ответ на лечение препаратом Клостилбегит. Пониженный уровень эстрогена - хотя с клинической точки зрения менее благоприятный – не исключает эффективность лечения. Лечение препаратом Клостилбегит не эффективно при первичной недостаточности гипофиза или яичников. Лечение препаратом Клостилбегит не замещает специального лечения недостаточности функции яичников, вызванной иными причинами, например, при заболеваниях щитовидной железы или надпочечников. Гиперпролактинемию также можно лечить другими методами. При бесплодии, связанном с низкой массой тела, Клостилбегит не является препаратом первого выбора, кроме того, этот препарат не влияет на повышенный уровень ФСГ, наблюдаемый при ранней менопаузе.
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)
Имеются сообщения о развитии СГЯ при назначении кломифена с целью индуцирования овуляции. При циклическом применении кломифена в некоторых случаях СГЯ развивался, когда кломифен комбинировали с гонадотропином. Симптомами этого синдрома, наблюдавшегося при применении кломифена, являются: перикардиальный выпот, анасарка, гидроторакс, острый живот, почечная недостаточность, отек легких, кровоизлияние в ткань яичника, тромбоз глубоких вен, перекручивание яичника и острая дыхательная недостаточность. При зачатии может начаться быстрое прогрессирование тяжелой формы синдрома.
С целью предотвращения опасности возможного увеличения яичников при лечении препаратом Клостилбегит, следует применять самые низкие дозы, достаточные для достижения хороших результатов лечения. Пациенток следует предупреждать, что в случае развития боли в области живота или в области органов малого таза, при увеличении массы тела, плохом самочувствии или метеоризме после приема таблеток Клостилбегит, следует сообщить врачу. Через несколько дней после отмены Клостилбегита, дальнейшее увеличение яичников не происходит. Пациентки с поликистозными яичниками с повышенной чувствительностью на гонадотропин, могут иметь и повышенную реакцию на обычно рекомендуемые дозы Клостилбегита.
Пациенток с жалобами на боли в области живота или в области органов малого таза, на увеличение массы тела, плохое самочувствие или метеоризм после приема таблеток Клостилбегит, необходимо обследовать по поводу возможной кисты яичника или других патологических изменений. Вследствие повышенной ранимости патологически увеличенных яичников, обследование области живота и таза следует проводить с исключительной осторожностью. При патологическом увеличении яичников Клостилбегит нельзя назначать до тех пор, пока размеры яичников не достигнут исходных (таковых до начала лечения). Увеличение и кисты яичников на фоне лечения кломифеном обычно спонтанно нормализуются через несколько дней или недель после отмены препарата. Большинству пациенток можно проводить консервативную терапию. В следующем цикле лечения дозу или продолжительность цикла следует уменьшить.
Изменение со стороны органа зрения
Пациенток следует предупреждать о возможном развитии размытости зрения или нарушения зрения типа точечной или мерцательной скотомы. Эти нарушения могут развиваться во время или вскоре после окончания лечения препаратом Клостилбегит. Обычно, эти изменения носят обратимый характер, хотя имелись сообщения о продолжительных нарушениях зрения после окончания лечения кломифеном. Нарушение зрения может носить и необратимый характер, особенно при применении кломифена в высоких дозах или при его назначении в течение длительного периода времени. Механизм таких нарушений зрения не известен. При жалобах на любое нарушение зрения лечение следует немедленно отменить и проконсультироваться с офтальмологом. Пациентов следует предупредить, что вследствие возможных нарушений зрения может возникнуть опасность при управлении транспортными средствами и  работе с механизмами, особенно при неодинаковых световых условиях работы.
Гипертриглицеридемия
В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях гипертриглицеридемии у пациенток, принимавших кломифен. Риск развития гипертриглицеридемии повышается у пациенток, страдавших или имевших в семейном анамнезе гипертриглицеридемию, и/или принимавших кломифен на протяжении более длительного периода времени или в дозах, превышающих рекомендуемые.
У таких пациенток рекомендуется регулярно определять уровень триглицеридов в плазме крови.
Многоплодная беременность
При зачатии на фоне лечения кломифеном повышается вероятность многоплодной беременности. Пациенток следует предупреждать о возможных осложнениях и рисках, связанных с многоплодной беременностью.
Эктопическая беременность
При зачатии на фоне лечения кломифеном в ряде случаев развивалась внематочная беременность (в яичниках или трубная). Имеются сообщения о случаях многоплодной  беременности, при которых была внутри- и внематочная беременность.
Миома матки
Обследование пациенток с миомой матки, получавших Клостилбегит, следует проводить с осторожностью в связи с возможным дальнейшим ростом миомы.
Потеря беременности и врожденные дефекты
По литературным  данным, средняя частота возникновения врожденных дефектов у матерей, получавших кломифен (до или после зачатия) не отличается от таковой, наблюдаемой в средней популяции сравнения. В опубликованных в литературе (спонтанные сообщения) случаях указывается, что при индукции овуляции кломифеном среди врожденных дефектов развития чаще встречаются дефекты развития нервной трубки, однако, исследования на популяционном уровне не подтверждают эти наблюдения.
Врачам следует в доступной для пациенток форме информировать их о возможной опасности и рисках, связанных как с естественной беременностью, так и при ее индукции с помощью кломифена. Пациенток следует информировать о том, что некоторые факторы и состояния могут стать факторами риска для их беременности. К таким факторам относятся: возраст женщины и мужчины, предыдущие спонтанные аборты, генотип Rh, нарушения менструального цикла и нарушения репродуктивной функции (независимо от причины) в анамнезе, органические заболевания сердца, диабет, возбудители инфекций (например, краснуха), наличие врожденных дефектов в семье и другие факторы риска. На основании результатов осмотра пациенток, им может быть показано генетическое обследование.
Были опубликованы результаты популяционных исследований о возможном повышении риска развития синдрома Дауна при индукции овуляции и о повышении частоты трисомии среди спонтанных абортов женщин с пониженной фертильностью, получавших лекарственные препараты для индукции овуляции (ни одна пациентка не получала монотерапию кломифеном без дополнительных индуцирующих препаратов). Однако количество сообщений еще недостаточно для того, чтобы подтвердить или опровергнуть повышенный риск. Этот вопрос можно решить с помощью амниоцентеза, проводимого по обычным показаниям (возраст, семейный анамнез).
В клинических исследованиях одноплодной или многоплодной беременности у пациенток, получавших кломифен, было установлено: потеря плода – 21,4% (частота абортов 19%), эктопическая беременность – 1,18%; молярная беременность – 0,17%; плод «бумажный» (foetus papyraceous) – 0,04%; беременности с одним или несколькими мертворождениями – 1,01%.
В клинических исследованиях  кломифен применялся после зачатия в 158 случаях из 2369 закончившихся родами беременностей. Из этих 158 беременностей у 8 новорожденных (из 7 беременностей)  были врожденные дефекты.
Не было выявлено различий в частоте врожденных дефектов у пациенток, которым кломифен назначался до 19 дня после зачатия или между 20-м и 35-м днями после  зачатия. Эта частота соответствует ожидаемому частотному интервалу на общем популяционном уровне.
Рак яичника
Имеются редкие сообщения о развитии рака яичника при применении препаратов, улучшающих фертильность. Первичным фактором риска является само нарушение фертильности. Эпидемиологические данные указывают, что длительное применение Клостилбегита может повысить этот риск. Таким образом, не следует превышать рекомендуемую длительность лечения.
Лактоза
Каждая таблетка Клостилбегит  содержит 100 мг лактозы. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам с непереносимостью лактозы. При редких наследственных заболеваниях, в том числе лицам с непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы и мальабсорбцией глюкозы-галактозы препарат применять нельзя.
Беременность и период лактации
При подтверждении беременности прием препарата Клостилбегит следует отменить. Клостилбегит выделяется с грудным молоком,  поэтому его применение в период лактации требует тщательного анализа риска и пользы.
Во  избежании непреднамеренного назначения Клостилбегита на ранних стадиях беременности, во время каждого цикла лечения наличие овуляции следует определять с помощью соответствующих тестов. Перед каждым новым курсом лечения препаратом Клостилбегит следует проводить тест на беременность.
Особенности влияния лекарственного средства  на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными  механизмами
В связи с преходящими нарушениями зрения в начале лечения препаратом,  не рекомендуется управление транспортным средством и другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций,  в особенности, при изменяющейся интенсивности освещения.

Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, вазомоторные приливы, нарушение зрения (снижение остроты зрения, вспышки света, скотома), увеличение яичников и боль в тазовых или брюшных органах.
Лечение: после отмены препарата рекомендуется симптоматическое лечение. Данных о возможном выведении препарата посредством диализа нет.

Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток во флаконе из коричневого стекла укупоренные ПЭ крышкой FG7 с контролем первого вскрытия и снабженные амортизатором-гармошкой. 
На флакон наклеивают этикетку самоклеющуюся.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения
Хранить при температуре от 15°C до 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения
5 лет
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек
По рецепту

Производитель
ЗАО  «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД ЭГИС»
1106 БУДАПЕШТ, ул. Керестури, 30-38  Венгрия
Телефон: (36-1) 803-5555,   факс: (36-1) 803-5529

Владелец регистрационного удостоверения
ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»,  Венгрия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
Представительство в РК   ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»
050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г 
тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41, 
e-mail: egis@egis.kz