Азитромицин Авексима 500 мг № 3, таблетки

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

АЗИТРОМИЦИН АВЕКСИМА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг, 250 мг и 500 мг

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

2.1 Общее описание

Азитромицин

2.2 Качественный и количественный состав

Одна таблетка содержит

активное вещество -  азитромицина дигидрата  131 мг/262 мг/524 мг (в пересчёте на азитромицин - 125 мг/250 мг/500 мг).

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе препарата: натрия лаурилсульфат 0.60 мг/1.20 мг/53.20 мг, натрия кроскармеллоза 7,60 мг/15.20 мг/30.40.

Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе: белого или почти белого цвета (для дозировки 125 мг).

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе: белого или почти белого цвета (для дозировки 250 мг).

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с риской на одной стороне. На поперечном разрезе: белого или почти белого цвета (для дозировки 500 мг).

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к азитромицину микроорганизмами:

- инфекции верхних дыхательных путей, включая синусит, фарингит,

  тонзиллит

- инфекции нижних дыхательных путей, включая бронхит и пневмонию

- острый средний отит

- инфекции кожи и мягких тканей

- неосложненные генитальные инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis или Neisseria gonorrhoeae (не мультирезистентные штаммы)

Следует принять во внимание официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов.

4.2 Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Азитромицин отличается от других антибиотиков высоким сродством к тканям. Концентрации в тканях превышают уровни в сыворотке до 50 раз, а период полураспада в тканях составляет от 2 до 4 дней. По этим причинам существует разница в режиме дозирования таблеток по сравнению с другими противомикробными веществами.

Взрослые, пациенты пожилого возраста и дети с массой тела более 45 кг

Для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей, острого среднего отита, инфекций кожи и мягких тканей:

Общая доза составляет 1500 мг азитромицина, которую можно принимать по 3-дневному или 5-дневному режиму.

3-дневный режим терапии

Азитромицин 500 мг принимают один раз в день в течение 3 дней.

5-дневный режим терапии

В качестве альтернативы может быть проведена 5-дневная терапия азитромицином 500 мг в 1-й день и по 250 мг азитромицина каждый из следующих 4 дней следует принимать ежедневно.

Для лечения неосложненных инфекций половых органов:

- Chlamydia trachomatis: общая доза составляет 1000 мг азитромицина, которую следует принимать за один раз.

- чувствительная Neisseria gonorrhoeae: рекомендуемая доза составляет 1000 или 2000 мг азитромицина в комбинации с 250 или 500 мг цефтриаксона в соответствии с местными клиническими рекомендациями по лечению. Для пациентов страдающих аллергией на пенициллин и/или цефалоспорины лечащие врачи должны ознакомиться с местными рекомендациями по лечению.

Детям в возрасте от 6 до 12 лет с массой тела менее 45 кг (таблетки Азитромицина 125 мг):

При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР-органов, кожи и мягких тканей: из расчета 10 мг/кг массы тела 1 раз в сутки в течение 3 дней (курсовая доза - 30 мг/кг). Для удобства дозирования рекомендуется воспользоваться таблицей 1.

Таблица 1. Расчет дозы препарата Азитромицин для детей с массой тела менее 45 кг

При фарингите/тонзиллите, вызванных Streptococcus pyogenes: 20 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3 дней (курсовая доза 60 мг/кг). Максимальная суточная доза - 500 мг

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста получают рекомендованную дозу для взрослых. Поскольку пожилые пациенты могут быть предрасположены к сердечным аритмиям, следует проявлять особую осторожность из-за риска развития сердечной аритмии и пируэтной тахикардии.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Поскольку азитромицин метаболизируется в печени и выводится с желчью, у пациентов с серьезными заболеваниями печени азитромицин следует применять с осторожностью. Исследования по применению азитромицина у этих категорий пациентов не проводились.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ 10–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Необходимо соблюдать осторожность при назначении азитромицина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <10 мл/мин).

Способ применения

Метод и путь введения

Таблетки проглатывают целиком, запивая достаточным количеством жидкости.

Частота применения с указанием времени приема

Таблетки следует назначать в виде однократной суточной дозы.

Как и многие другие антибиотики следует принимать  за 1 час до или через 2 часа после еды.

Длительность лечения

Эффективность азитромицина при лечении пневмонии подтверждена документально с использованием 5-дневного режима. В большинстве случаев бывает достаточно трехдневной терапии.

4.3 Противопоказания

- гиперчувствительность к азитромицину, эритромицину, группе макролидов/кетолидов и к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1

- тяжелые нарушения функции печени

- детский возраст до 12 лет с массой тела менее 45 кг (для таблеток 250 и 500 мг)

- детский возраст до 6 лет (для таблеток 125 мг)

- беременность и период лактации

С осторожностью:

- при аритмии (возможны желудочковые аритмии, удлинение интервала (QT))

- детям с выраженными нарушениями функции печени и почек.

4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении

Гиперчувствительность

Как и в случае с эритромицином и другими макролидными антибиотиками, сообщалось о редких серьезных аллергических реакциях, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции (редко с летальным исходом), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN, редко приводящий к смерти) и лекарственная сыпь  с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Некоторые из этих реакций, вызванных азитромицином, провоцировали рецидивирующие симптомы и требовали длительного наблюдения и лечения. При возникновении аллергической реакции прием препарата следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Медицинские работники должны знать, что прекращение симптоматического лечения может привести к рецидиву симптомов аллергии.

Перекрестное сопротивление

Из-за перекрестной резистентности с устойчивыми к эритромицину грамположительными штаммами и большинством штаммов метициллинрезистентных стафилококков,  таблетки азитромицина, покрытые пленочной оболочкой, не следует принимать в этих случаях. Следует учитывать региональную резистентность к азитромицину и другим антибиотикам.

Гепатотоксичность

Печень является основным органом для выведения азитромицина, поэтому азитромицин следует с осторожностью назначать пациентам с выраженным заболеванием печени.  Сообщалось о случаях нарушения функции печени, гепатита, холестатической желтухи, некроза печени и печеночной недостаточности при лечении азитромицином, некоторые из которых закончились летальным исходом. У некоторых пациентов, возможно, имелись существующие заболевания печени или они принимали другие гепатотоксические лекарственные средства.

В случае появления признаков и симптомов дисфункции печени, таких как быстроразвивающаяся астения с желтухой, изменением цвета мочи, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией, немедленно провести анализы функциональных проб печени. При развитии дисфункции печени необходимо прекратить прием азитромицина.

Гипертрофический пилорический стеноз у детей (IHPS)

Сообщалось о случаях гипертрофического пилорического стеноза у детей (IHPS) после применения азитромицина у новорожденных (лечение в течение 42 дней после рождения). Следует поощрять родителей и опекунов обращаться к врачу, если во время кормления возникает рвота или раздражение.

Производные спорыньи

У пациентов, совместное применение производных  спорыньи  и некоторых макролидных антибиотиков провоцировало развитие эрготизма.  Взаимодействие между алкалоидами спорыньи и азитромицином не изучалось. Однако учитывая развитие эрготизма, не следует назначать азитромицин и производные алкалоидов спорыньи одновременно.

Удлинение интервала QT

Удлинение сердечной реполяризации и удлинение интервала QT, ведущие к риску развития сердечной аритмии и пируэтной тахикардии, отмечались при лечении с другими макролидами, включая азитромицин. При оценке рисков и преимуществ азитромицина для групп риска важно учитывать риск удлинения интервала QT, поскольку это может привести к остановке сердца (иногда со смертельным исходом).

В группы риска входят:

- пациенты с врожденным или задокументированным приобретенным удлинением интервала QT;

- пациенты, принимающие другие препараты, удлиняющие интервал QT, такие как антиаритмики класса IA ​​(хинидин и прокаинамид) и класса III  (дофетилид, амиодарон и соталол), цизаприд и терфенадин;  нейролептики, такие как пимозид;

антидепрессанты, такие как циталопрам;  фторхинолоны, такие как моксифлоксацин и левофлоксацин;

- пациенты с электролитным дисбалансом, особенно с гипокалиемией и гипомагниемией;

- пациенты с клинически значимой брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью;

- женщины и пожилые пациенты с ранее существовавшими проаритмиями.

Суперинфекция

Как и при приеме любых антибиотиков, рекомендуется наблюдение за признаками суперинфекции, вызванной резистентными микроорганизмами, включая грибы.

Инфекции тяжелой степени

Таблетки азитромицина, покрытые пленочной оболочкой, не подходят для лечения тяжелых инфекций, при которых необходимо быстро достичь высоких концентраций антибиотика в крови.

Длительное использование

Нет опыта в отношении безопасности или эффективности длительного использования азитромицина в вышеупомянутых областях применения. При быстро рецидивирующих инфекциях следует рассмотреть возможность лечения другим антибиотиком.

Диарея, вызванная Clostridium difficile

Имелись сообщения о диарее, связанной с Clostridium difficile (CDAD) с использованием почти всех антибактериальных средств, включая азитромицин, которые могли варьироваться от умеренной диареи до фатального колита. C.difficile производит токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Штамм C.difficile производящий гипертоксин, может привести к повышенной заболеваемости и смертности, так как этот возбудитель может быть устойчив к антимикробной терапии и потребовать колэктомии. Следовательно, CDAD должна всегда рассматриваться у пациентов с диареей во время или после применения любых антибиотиков. Необходим тщательный сбор анамнеза, поскольку сообщалось, что CDAD может развиваться в течение двух месяцев после применения антибактериальных препаратов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии азитромицином и назначения специального лечения C. difficile.

Псевдомембранозный колит

Сообщалось о случаях псевдомембранозного колита после приема макролидных антибиотиков. Следовательно, этот диагноз следует рассматривать у пациентов, у которых диарея развивается после начала приема азитромицина или примерно через 3 недели после лечения. Антиперистальтические препараты противопоказаны при псевдомембранозном колите, вызванном таблетками азитромицина, покрытыми пленочной оболочкой.

Стрептококковые инфекции

Пенициллин обычно является препаратом первого выбора для лечения фарингита / тонзиллита, вызванного Streptococcus pyogenes, а также для профилактики острой ревматической лихорадки. Азитромицин в целом эффективен против стрептококка в ротоглотке, но отсутствуют данные, демонстрирующие эффективность азитромицина в профилактике острой ревматической лихорадки.

Синусит

Азитромицин часто не является препаратом первой линии при синусите.

Острый средний отит

Азитромицин часто не является препаратом первого выбора для лечения острого среднего отита.

Инфицированные ожоговые раны

Азитромицин не показан для лечения инфицированных ожоговых ран.

Венерические заболевания

В случае заболеваний, передающихся половым путем, необходимо исключить сопутствующее инфицирование T. pallidum.

Неврологические и психические расстройства

Азитромицин следует с осторожностью назначать пациентам с неврологическими и психическими расстройствами.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <10 мл/мин) наблюдалось увеличение системного воздействия азитромицина на 33%.

Миастения гравис

Сообщалось об обострениях симптомов миастении и новых проявлениях синдрома миастении у пациентов, получающих терапию азитромицином.

Дети

С осторожностью назначают детям с выраженными нарушениями функции печени и почек.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть по существу, «без натрия».

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Антациды: фармакокинетическое исследование влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина не показало изменений в биодоступности, хотя пиковые концентрации азитромицина, измеренные в плазме, снизились на 24%. Пациентам не следует одновременно принимать азитромицин и антациды,  интервал между приемом препаратов должен быть  от 2 до 3часов.

Циметидин не влиял на скорость и степень абсорбции азитромицина. Поэтому его можно принимать одновременно с таблетками азитромицина, покрытыми пленочной оболочкой.

Цетиризин: совместное введение азитромицина с цетиризином 20 мг в равновесном состоянии в течение 5 дней не показало отсутствия фармакокинетического взаимодействия и значительных изменений в интервале QT.

Вещества, удлиняющие интервал QT. Азитромицин не следует назначать одновременно с другими агентами, удлиняющими интервал QT.

Противовирусные препараты:

- Зидовудин: однократная доза 1000 мг и многократная доза 1200 мг или 600 мг азитромицина оказала небольшое влияние на плазменную фармакокинетику, выведение с мочой зидовудина или его глюкуронидный метаболит. Однако введение азитромицина увеличивает концентрацию фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита, в мононуклеарных клетках периферической крови. Клиническая значимость данных показателей остаётся неопределенной, однако она может быть полезна некоторым пациентам.

- Диданозин (дидезоксиинозин): совместный прием 1200 мг/день азитромицина с 400   мг/день диданозина у 6 пациентов с ВИЧ не повлияло на фармакокинетику диданозина по сравнению с плацебо.

Дигоксин и колхицин: одновременное применение макролидных антибиотиков, в том числе азитромицина, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин и колхицин, приводит к повышению концентрации субстрата Р - гликопротеина в сыворотке крови. Таким образом, при одновременном применении азитромицина и субстратов З-гликопротеина, таких как дигоксин, необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови. Необходим мониторинг за уровнем дигоксина в сыворотке крови во время лечения азитромицином и после его отмены.

Азитромицин существенно  не взаимодействует с системой цитохрома Р450 печени. Он не участвует в фармакокинетическом лекарственном взаимодействии, как эритромицин и другие макролиды. Азитромицин не индуцирует и не инактивирует систему цитохрома P450 в печени с помощью комплекса цитохром-метаболит. 

Следующие препараты, которые метаболизируются через цитохром P450, не показали каких-либо значительных взаимодействий с азитромицином в клинических исследованиях: Аторвастатин, Карбамазепин, Эфавиренз, Флуконазол, Индинавир, Метилпреднизолон, Мидазолам, Силденафил, Триазолам, Триметоприм / Сульфаметоксазол. Однако следует соблюдать осторожность, если эти вещества используются одновременно с азитромицином.

Производные спорыньи: из-за теоретической возможности эрготизма одновременное использование азитромицина с производными спорыньи не рекомендуется. Хотя до сих пор не проводилось соответствующих наблюдений, одновременное использование таблеток акзитромицина, покрытых пленочной оболочкой, с дигидроэрготамином или негидрированными алкалоидами спорыньи не может исключить сосудосуживающий эффект при нарушениях кровообращения, особенно в пальцах рук и ног.

Были проведены фармакокинетические исследования между азитромицином и следующими препаратами, которые, как известно, подвергаются значительному метаболизму, опосредованному цитохромом P450.

Аторвастатин: одновременное использование аторвастатина (10 мг в день) и азитромицина (500 мг в день) не изменяет концентрацию аторвастатина в плазме (исходя из анализа ингибирования HMG CoA-редуктазы). Однако в постмаркетинговых условиях сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших азитромицин в сочетании со статинами.

Карбамазепин: при изучении фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев не наблюдалось значимого эффекта на уровень карбамазепина или его активного метаболита в плазме крови у пациентов, получавших сопутствующий азитромицин.

Пероральные антикоагулянты кумаринового ряда: азитромицин не влияет на антикоагулянтный эффект однократной дозы варфарина 15 мг. В постмаркетинговом периоде были получены сообщения о потенцировании действия пероральных антикоагулянтов кумаринового ряда, после совместного приема с азитромицином. Хотя причинно-следственная связь не установлена, следует рассмотреть вопрос о частоте определения протромбинового времени при применении азитромицина у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты кумаринового ряда.

Циклоспорин: в фармакокинетическом исследовании на здоровых добровольцах, которые в течение 3 дней перорально получали 500 мг/день азитромицина, а затем однократно перорально 10 мг/кг циклоспорина, Cmax и AUC0-5 циклоспорина оказались значительно повышенными (на 24% и 21%, соответственно), однако никаких значительных изменений в AUC0-∞ не наблюдалось. Следовательно, следует проявлять осторожность, прежде чем рассматривать возможность одновременного назначения этих препаратов. Если совместный прием этих препаратов необходим, следует контролировать уровни циклоспорина и при необходимости проводить коррекцию дозы.

Эфавиренз: совместный прием однократной дозы 600 мг азитромицина и 400 мг эфавиренза в сутки в течение 7 дней не привел к каким-либо клинически значимым фармакокинетическим взаимодействиям.

Флуконазол: совместный прием однократной дозы 1200 мг азитромицина не оказал влияния на фармакокинетику однократной дозы 800 мг флуконазола. Общий AUC и период полураспада азитромицина не изменялись при совместном использовании с флуконазолом, однако имелось клинически незначительное снижение Cmax (18%) азитромицина.

Индинавир: совместный прием однократной дозы 1200 мг азитромицина не оказал значительного влияния на фармакокинетику индинавира, при использовании 800 мг три раза в сутки в течение 5 дней.

Метилпреднизолон: азитромицин не показал существенного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолам: совместное использование азитромицина в дозе 500 мг/сутки в течение 3 дней не вызывало клинически значимых изменений в фармакокинетике и фармакодинамике однократной дозы 15 мг мидазолама.

Нелфинавир: совместное использование азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в устойчивом состоянии (750 мг три раза в сутки) привело к увеличению концентраций азитромицина. Никаких клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось, поэтому корректировка дозы не требуется.

Рифабутин: совместный прием азитромицина и рифабутина не повлиял на концентрацию в сыворотке обоих препаратов. Нейтропения наблюдалась у пациентов с совместным приемом азитромицина и рифабутина. Хотя нейтропения связана с использованием рифабутина, причинно-следственная связь с комбинацией азитромицина не установлена.

Силденафил: у здоровых мужчин азитромицин (500 мг в сутки в течение 3 дней) не оказал влияния на AUC и Cmax силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин: данные фармакокинетических исследований не показали наличия взаимодействия между азитромицином и терфенадином. Имелись редкие случаи, когда нельзя было полностью исключить возможность такого взаимодействия. Однако не имелось никаких конкретных доказательств того, что такие взаимодействия происходили. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении азитромицина и терфенадина.

Другие антибиотики: следует обратить внимание на возможную параллельную резистентность между азитромицином и антибиотиками группы макролидов (например, эритромицином), а также линкомицином и клиндамицином. Поэтому одновременный прием нескольких препаратов из этой группы веществ не рекомендуется.

Теофиллин: отсутствуют доказательства клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между азитромицином и теофиллином при их совместном применении. Однако, поскольку описаны взаимодействия между теофиллином и некоторыми макролидами, следует обращать внимание на типичные симптомы повышенного уровня теофиллина даже при одновременном применении азитромицина и производных теофиллина.

Триазолам:  у 14 здоровых добровольцев одновременный прием 500 мг азитромицина в 1-й день, 250 мг во 2-й день одновременно с 0,125 мг триазолама во 2-й день не оказало существенного влияния на фармакокинетические показатели триазолама (в сравнении с триазоламом и плацебо).

Триметоприм/сульфаметоксазол: при совместном применении в течение 7 дней триметоприма/сульфаметоксазола DS (160 мг/800 мг) с азитромицином 1200 мг на 7-й день не отмечалось существенного влияния на пиковые концентрации, общую экспозицию или выведение с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрации азитромицина в сыворотке были аналогичны тем, что наблюдались в других исследованиях.

Взаимодействие с пищевыми продуктами: прием азитромицина во время еды или после нее значительно снижает биодоступность, поэтому рекомендуется принимать таблетки за 1 час до или через 2 часа после еды.

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Достаточных данных относительно применения азитромицина у беременных женщин нет. Установлено, что азитромицин проникает через плацентарный барьер, однако тератогенных эффектов не наблюдалось.

Безопасность азитромицина не подтверждена относительно применения активного вещества во время беременности. Поэтому азитромицин следует применять во время беременности только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода

Кормление грудью

Выявлено, что азитромицин выделяется через грудное молоко.

Поскольку неизвестно, может ли азитромицин оказывать неблагоприятное воздействие на ребенка, во время лечения азитромицином кормление грудью следует прекратить. При грудном вскармливании азитромицин может вызвать у ребенка диарею, грибковое заболевание слизистой оболочки, сенсибилизацию. Во время лечения азитромицином рекомендуется прервать грудное кормление на период применения препарата и в течение 2 дней после прекращения приема препарата. После окончания лечения кормление может быть возобновлено.

Фертильность

В исследованиях фертильности на крысах было обнаружено снижение частоты наступления беременности после введения азитромицина. Значение этого результата для человека неизвестно.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако возникновение побочных эффектов может повлиять и ухудшить способность активно управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

4.8 Нежелательные реакции

Частота развития неблагоприятных побочных реакций, отмеченных при приеме азитромицина, приведена в следующей градации (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень часто (³ 1/10), часто (³ 1/100, < 1/10), нечасто (³ 1/1000, < 1/100), редко (³ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Очень часто

-          диарея

Часто

-            головная боль

-            рвота, боли в животе, тошнота

-             уменьшение количества лимфоцитов, увеличение количества эозинофилов, снижение уровня бикарбоната в крови, повышенное количество базофилов, моноцитов и нейтрофилов

Нечасто

-            кандидоз, вагинальная инфекция, пневмония, грибковая инфекция, бактериальная инфекция, фарингит, гастроэнтерит, респираторные заболевания, ринит, кандидоз полости рта

-            лейкопения, нейтропения, эозинофилия

-            ангионевротический отек, реакция гиперчувствительности

-            анорексия

-            нервозность, бессонница

-  &nbs