Тражента 5 мг № 30, таблетки

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя

Комитета контроля медицинской и фармацевтической деятельности

Министерства здравоохранения

Республики Казахстан

от «_____»____________201___г.  №_____

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Тражента

Торговое название

ТРАЖЕНТА

Международное непатентованное название

Линаглиптин 

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг 

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – линаглиптин 5 мг,

вспомогательные вещества: маннитол, крахмал прежелатинизированный, крахмал кукурузный, коповидон, магния стеарат, оболочка Опадрай® розо-вый (02F34337): гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол 6000, железа (III) оксид красный (Е 172).

Описание

Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, с гравиров-кой символа компании на одной стороне и с гравировкой «D5» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Сахароснижающие препараты для перорального приема. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДРР-4). 

Код ATХ A10BH05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема линаглиптина внутрь в дозе 5 мг препарат быстро всасывался, пиковые концентрации в плазме (медиана Tmax) достигались через 1,5 часа. Концентрации линаглиптина в плазме снижаются трехфазно. Терминальный период полувыведения длительный (составляет более 100 часов), что, в основном, обусловлено насыщаемым, устойчивым связыванием линаглиптина с DPP-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективный период полувыведения для накопления линаглиптина, определявшийся после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг, составляет примерно 12 часов. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день устойчивые концентрации препарата в плазме достигались после третьей дозы, при этом величина AUC линаглиптина в плазме повышалась примерно на 33% по сравнению с первой дозой. Коэффициенты вариации для AUC линаглиптина были небольшими (соответственно 12,6% и 28,5%). Значения AUC линаглиптина в плазме при повышении доз увеличивались в менее пропорциональной степени. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых и пациентов с сахарным диабетом 2 типа была, в целом, сходной.

Всасывание

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30 %. По-скольку прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количе-ство жиров, не оказывал клинически существенного влияния на фармакоки-нетику, линаглиптин может применяться как во время еды, так и вне связи с приемом пищи. 

Распределение

Средний объем распределения после однократной дозы 5 мг составляет примерно 1110 литров, что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации препарата и может составлять от 80% до 99%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется незначительная часть поступившего в организм препарата. Преимущественный путь выведения – через кишечник. Приблизительно 5 % линаглиптина экскретируется с мочой.

Почечный клиренс составляет примерно 70 мл/мин. 

У пациентов с любой степенью почечной недостаточности изменения дозиро-вания линаглиптина не считаются необходимыми. Небольшая  почечная недостаточность не оказывала влияния на фармакокинетику линаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с небольшой, умеренной или выраженной печеночной недоста-точностью изменений дозирования линаглиптина не требуется.

Индекс массы тела (ИМТ)

Изменений дозирования в зависимости от ИМТ не требуется. Индекс массы тела не оказывал клинически существенного влияния на фармакокинетику линаглиптина.

Пол

Изменений дозирования в зависимости от пола пациентов не требуется. Пол пациента не оказывал клинически существенного влияния на фармакокине-тику линаглиптина. 

Пациенты пожилого возраста

Изменений дозирования в зависимости от возраста пациентов не требуется, поскольку возраст не оказывал клинически существенного влияния на фармакокинетику линаглиптина. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) и у пациентов более молодого возраста концентрации линаглиптина в плазме были сопоставимы.

Дети

Исследования фармакокинетики линаглиптина у детей не проводились.

Фармакодинамика

ТРАЖЕНТА является ингибитором фермента DPP-4 (дипептидил пептидаза 4, код EC 3.4.14.5), который участвует в инактивации гормонов инкретинов – глюкагоно-подобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом DPP-4. Оба эти инкретина участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Базальный уровень секреции инкретинов в течение суток низкий, он быстро повышается после употребления пищи. GLP-1 и GIP усиливают биосинтез инсулина и его секрецию панкреатическими бета-клетками в присутствии нормальных и повышенных уровней глюкозы крови. Кроме того, GLP-1 снижает секрецию глюкагона панкреатическими альфа-клетками, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. ТРАЖЕНТА очень эффективно и обратимо связывается с DPP-4, что вызывает устойчивое повышение уровней инкретинов и длительное сохранение их активности. ТРАЖЕНТА увеличивает секрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы и снижает секрецию глюкагона, приводя в итоге к улучшению гомеостаза глюкозы. ТРАЖЕНТЫ связывается с DPP-4 селективно, in vitro ее селективность превосходит селективность в отношении DPP-8 или активность в отношении DPP-9 более чем в 10000 раз.

Монотерапия линаглиптином

Применение линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день приводит к значимому уменьшению гликозилированного гемоглобина А (HbA1c). Линаглиптин также приводит к существенному уменьшению уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН), уровня глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи (ГПП); целевой уровень HbA1c (<7,0%) достигается у большинства пациентов, получающих линаглиптин.

Снижение HbA1c не зависит от пола, возраста, расы, исходного индекса мас-сы тела (ИМТ), наличия метаболического синдрома или стандартного индек-са для определения резистентности к инсулину (HOMA-IR). Лечение ли-наглиптином в суточной дозе 5 мг существенно улучшает суррогатные мар-керы функции бета-клеток, включая HOMA (модель для оценки гомеостаза), отношение проинсулина к инсулину и показатели реакции бета-клеток по данным теста на толерантность к пище. 

При присоединении линаглиптина к терапии метформином наблюдается  значительное и достоверное улучшение гликемических параметров без изме-нения массы тела.

Комбинация с производными сульфонилмочевины

Линаглиптин приводит к существенному уменьшению HbA1c и более часто-му достижению целевого уровня HbA1c (<7,0%). 

При присоединении линаглиптина к комбинированной терапии производны-ми сульфонилмочевины и метформином у пациентов с недостаточной эффективностью проводимого лечения линаглиптин приводит к значимому уменьшению HbA1c и к более частому достижению целевого уровня HbA1c (<7,0%), снижению уровня ГПН и ГПП без изменения массы тела. 

ТРАЖЕНТА в качестве начальной терапии в комбинации с пиоглитазоном

Совместное применение линаглиптина и пиоглитазона (30 мг) приводит к су-щественному уменьшению HbA1c и  значимому уменьшению уровня ГПН по сравнению с монотерапией пиоглитазоном, при этом повышается вероят-ность достижения целевого уровня HbA1c (<7%). При использовании ли-наглиптина в комбинации с пиоглитазоном в качестве начальной терапии возможно увеличение  массы тела.

Кардиоваскулярный риск

Проспективный мета-анализ у 5239 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, участвовавших в 8 клинических исследованиях, показал, что лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска (кардиоваскулярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация в связи с нестабильной стенокардией).

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа с целью улучшения гликемического контроля (в сочетании с диетой и физическими упражнениями) в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом или инсулином (применяемым совместно или без метформина и/или пиоглитазона и/или производного сульфонилмочевины), или в комбинации с метформином, применяемым совместно с производными сульфонилмочевины.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза составляет 5 мг однократно в день внутрь. ТРАЖЕНТА может приниматься независимо от приема пищи в любое время дня.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек изменений дозирования не требуется. 

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени изменений дозирования не требуется. 

У пациентов пожилого возраста

Изменений дозирования не требуется. 

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы препарата ее следует принять, как только пациент об этом вспомнит. Двойная доза в один и тот же день приниматься не должна.

Побочные действия

При монотерапии препаратом ТРАЖЕНТА  

Редко

- гипогликемия 

- панкреатит 

- кашель

- головокружение

Очень редко

- гиперчувствительность

- назофарингит

При комбинированной терапии:

Часто

- гипогликемия 

Редко

- панкреатит 

- кашель

- запор

Очень редко

- гиперчувствительность

- ангионевротический отек 

- крапивница

- головокружение

- гипертриглицеридемия

- гиперлипидемия

- назофарингит

- увеличение массы тела

Противопоказания

- сахарный диабет I типа

- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата

- беременность, период лактации 

- детский и подростковый возраст до 18 лет вследствие недостатка данных по эффективности и безопасности.

Лекарственные взаимодействия

Приведенные ниже клинические данные свидетельствуют о небольшом риске клинически значимых взаимодействий при одновременном применении лекарственных препаратов. Клинически существенных взаимодействий, кото-рые бы требовали изменений дозирования, не наблюдалось. ТРАЖЕНТА не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина или оральных контрацептивных препаратов.

Метформин. Совместное применение метформина (многократный ежедневный прием дозы 850 мг 3 раза в день) и ТРАЖЕНТЫ в супратерапеветиче-ской дозе (10 мг 1 раз в день) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ТРАЖЕНТЫ или метформина. Таким образом, ТРАЖЕНТА не является ингибитором транспортных молекул органических катионов. 

 Производные сульфонилмочевины. Совместное применение ТРАЖЕНТЫ внутрь (многократный прием дозы 5 мг) и однократной дозы глибенкламида (глибурид, 1,75 мг) не изменяло фармакокинетику ТРАЖЕНТЫ в стационар-ном периоде. Однако отмечалось клинически несущественное снижение AUC и Cmax глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что ТРАЖЕНТА не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенных взаимодействий и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9. 

Тиазолидиндионы. Совместное применение ТРАЖЕНТЫ (многократный прием супратерапевтической дозы 10 мг в день) и пиоглитазона (многократный прием дозы 45 мг в день), который является субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона. 

Ритонавир. Cовместное применение ТРАЖЕНТЫ (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь) увеличи-вало AUC и Cmax ТРАЖЕНТЫ, соответственно примерно в два и три раза. Эти изменения фармакокинетики ТРАЖЕНТЫ не считались клинически значимыми. Поэтому клинически существенные взаимодействия с другими ингибиторами P-гликопротеина/CYP3A4 не ожидаются, и изменений дозирования не требуется. 

Рифампицин. Многократное совместное применение ТРАЖЕНТЫ и рифампицина приводило к снижению AUC и Cmax ТРАЖЕНТЫ в стационарный период фармакокинетики соответственно на 39,6% и 43,8% и к снижению ингибирования базальной активности DPP-4 примерно на 30%. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность ТРАЖЕНТЫ, применяющейся в комбинации с активными индукторами P-gp, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере. 

Дигоксин. Совместное многократное применение ТРАЖЕНТЫ (5 мг/сут) и дигоксина (0,25 мг/сут) не оказывало влияния на фармакокинетику дигокси-на. 

Варфарин. ТРАЖЕНТА, применяемая многократно в дозе 5 мг в день, не изменяла фармакокинетику S(-) или R(+) варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у ТРАЖЕНТЫ способности ингибировать CYP2C9.

Симвастатин. ТРАЖЕНТА, применявшаяся многократно в сверхтерапевтической дозе 10 мг в день, оказывала минимальное влияние на фармакокинетику симвастатина, что не требует коррекции дозировки. 

Оральные контрацептивные препараты. Совместное применение ТРАЖЕНТЫ в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов в стационарном периоде. 

Особые указания

ТРАЖЕНТА не должна использоваться у пациентов с сахарным диабетом I типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

В течение пострегистрационного периода было зафиксировано развитие острого панкреатита у пациентов, принимающих ТРАЖЕНТУ. В случае развития панкретита прием ТРАЖЕНТЫ следует прекратить.

В случае применения ТРАЖЕНТЫ в комбинации с метформином  или произ-водными тиазолидиндиона, которые, как считается, не вызывают гипоглике-мию, частота развития гипогликемии была сходной с соответствующим эффектом плацебо. 

Производные сульфонилмочевины вызывают гипогликемию, поэтому в случае применения ТРАЖЕНТЫ в комбинации с производными сульфонилмо-чевины следует соблюдать осторожность. Может рассматриваться возможность снижения дозы производных сульфонилмочевины.

Фертильность, беременность и лактация

Исследования по воздействию препарата на фертильность человека не проводились. 

В исследованиях на животных при использовании ТРАЖЕНТЫ в дозах, достигавших 240 мг/кг/день и приводивших к воздействию (судя по величине AUC), превышавшему воздействие у человека примерно в 943 раза, неблагоприятных влияний на фертильность не обнаружено.

В качестве меры предосторожности применение ТРАЖЕНТЫ во время беременности и в период лактации не рекомендуется.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами

Не проводилось исследований по изучению такого влияния. Учитывая случаи головокружения при приеме препарата, следует соблюдать осторожность. Если пациенты испытывают головокружение, они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, в том числе вождения автотранспорта и управления механизмами.

Передозировка

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых испытуемых однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Опыта применения доз, превышающих 600 мг, у человека не имеется.

Симптомы

Возможные симптомы: гипогликемия, тошнота, головокружение. 

Лечение 

Симптоматическое: промывание желудка, прием адсорбентов, внутривенное введение жидкостей, контроль и нормализация гликемического профиля. 

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой печатной матово-лакированной.

По 3 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому примене-нию на государственном и русском языках помещают в пачку из  картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С. 

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель 

Берингер Ингельхайм Роксан Инк., США 

Владелец регистрационного удостоверения

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия 

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казах-стан, претензии от потребителей по качеству продукции

Представительство «Берингер Ингельхайм Фарма Гес мбХ» в РК

Юридический адрес: г. Алматы, 050010, ул. Каирбекова 38

Фактический адрес: г. Алматы, 050008, пр-т Абая 52

Бизнес-центр «Innova Tower», 7й этаж

тел: +7 (727) 250 00 77  факс: +7 (727) 244 51 77

e-mail: Drug-SafetyKZ@boehringer-ingelheim.com