ДалееСвернуть
УТВЕРЖДЕНА
Приказом председателя
Комитета контроля медицинской и фармацевтической
деятельности
Министерства здравоохранения
Республики Казахстан
от «_____»____________201___г. №_____
Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
Торговое название
Варфарин Никомед
Международное непатентованное название
Варфарин
Лекарственная форма
Таблетки 2,5 мг
Cостав
Одна таблетка содержит
активное вещество- варфарин натрия 2,5 мг,
вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный,
кальция гидрофосфат дигидрат, индиготин (Е 132), повидон 30, магния
стеарат.
Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки бледно-голубого цвета, с
крестообразной насечкой для разлома.
Фармакотерапевтическая группа
Антикоагулянты. Антогонисты витамина К.
Код АТС В01АА03
Фармакологические свойства
Фармакокинетка
Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.
Связывание с белками плазмы крови составляет 97 – 99%. Метаболизируется в
печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R-
и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из
изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором
метаболизма для S–энантиомер варфарина является фермент CYP2C9, а для
R-энантиомер варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S –
варфарин) обладает в 2 – 5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий
изомер (R-энантиомер), однако период полувыведения последнего больше. Пациенты
с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут
иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития
кровотечений.
Варфарин выводится из организма в виде неактивных
метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой.
Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период
полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S–энантиомера от 21 до 43
часов.
Фармакодинимика
Варфарин – антикоагулянт непрямого действия, блокирует в
печени синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания крови, а именно, фактора
II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс
свёртываемости замедляется. Начало противосвертывающего действия наблюдается
через 36 – 72 часа от начала приема препарата с развитием максимального эффекта
на 5 – 7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление
активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в
течении 4 – 5 дней.
Показания к применению
Лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных
сосудов, в т. ч.:
- острый тромбоз вен и эмболия
легочной артерии (в комбинации с гепарином)
- профилактика и лечение
послеоперационных тромбозов
- повторный инфаркт миокарда
- при протезировании сосудов и
клапанов сердца (в. т. ч.в комбинации с атецилсалициловой кислотой )
- профилактика
тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий
- рецидивирующий тромбоз
- тромбоз периферических,
коронарных и мозговых артерий
- преходящие ишемические атаки
и инсульты.
Препарат применяют для вторичной профилактики тромбоза и
тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.
Способ применения и дозы
Варфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и тоже
время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с
показаниями к применению.
Контроль во время лечения:
Перед началом терапии определяют Международное
Нормализованное отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят
регулярно каждые 4 – 8 недель. Продолжительность лечения зависит от
клинического состояния больного. Лечение можно отменять сразу.
Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин:
Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение
первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется МНО и, в соответствии с этим
показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая
доза препарата составляет 2,5 – 7,5 мг/день (1 – 3 таблетки в день).
Пациенты, которые ранее принимали Варфарин:
Рекомендуемая начальная доза составляет двойную дозу
известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х
дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й
день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим
показателем.
Пожилые люди:
Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у
пожилых людей.
Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным
наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных
эффектов.
Пациенты с печеночной недостаточностью:
Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к
варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также
метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное
мониторирование показателей МНО.
Пациенты с почечной недостаточностью:
Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в
каких-либо специальных рекомендациях по подбору дозы варфарина. Пациенты,
находящиеся на перитониальном диализе, не нуждаются в дополнительном увеличении
дозы варфарина.
Пациентам, которым предстоит хирургическое вмешательство:
(при высоком риске тромбоэмболических осложнений), препарат
рекомендуют назначать за 2 – 3 дня перед операцией.
При остром тромбозе дополнительно назначают гепарин в
течение первых 3 – 5 дней, пока не проявится оптимальный антикоагулянтный
эффект Варфарина Никомед.
При протезировании клапанов сердца, остром тромбозе вен,
первичных эмболиях, тромбозах левого желудочка и для профилактики инфаркта
миокарда добиваются противосвертывающего эффекта при МНО 2.8 до 4.4.
При трепетании предсердий и для поддерживающей терапии
при тромбозах вен и эмболиях добиваются получения умеренного
противосвертывающего эффекта при МНО от 2.8 – 3.0.
Побочные действия
Неблагоприятные побочные реакции распределены в следующем
порядке, с учетом частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до
<1/10); не часто (≥1/1,000 до <1/100); редко (≥1/10,000 до <1/1,000);
очень редко (<1/10,000), неизвестные (невозможно оценить на основе имеющихся
данных).
Очень часто:
- кровоточивость (носовые кровотечения,
кровохарканье, гематурия, кровотечения десен, синяки, вагинальные кровотечения,
кровоизлияния в мозг, желудочно-кишечное кровотечение, длительные и обширные
кровотечения после хирургического вмешательства или травмы)
- повышение чувствительности к варфарину после длительного
применения
Нечасто:
- анемия, рвота, боль в животе, тошнота,
диарея
Редко:
- эозинофилия, повышение активности
ферментов печени, холестатический гепатит, желтуха, сыпь, крапивница,
зуд, экзема, некроз кожи, алопеция, васкулиты, выпадение волос, нефрит,
мочекаменная болезнь, тубулярный некроз
Очень редко:
- ладонно-подошвенный cиндром: симметричные пурпурные
поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После
прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.
Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений
при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность
сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегатной терапии, наличие в
анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений.
Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена
CYP2C9
Противопоказания
- повышенная чувствительность к
компонентам препарата
- беременность (первый триместр и
последние 4 недели беременности)
- тяжелые заболевания печени или почек
- острое кровотечение любой локализации
- высокий риск кровотечений (включая
пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен
пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и
12-перстной кишки, тромбоцитопения)
- раны (включая операционные)
- бактериальный эндокардит
- злокачественная гипертензия
- геморрагический инсульт, внутричерепные
кровоизлияния
- детский возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Не рекомендуется начинать или прекращать прием других
лекарственных средств, а также изменять дозы принимаемых препаратов без
консультации с лечащим врачом.
При одновременном назначении необходимо также учитывать
эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина
другими лекарственными средствами.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается при
одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов
и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин,
дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных средств (за
исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), антибиотики группы пенициллина в
больших дозах.
Также следует избегать сочетанного применения варфарина с
препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома
P450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приёме которых в течение
несколько дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях
циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.
Эффект варфарина может усиливаться при одновременном приеме
со следующими лекарственными препаратами: ацетилсалициловая кислота,
аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, альфа- и
бета-интерферон, амитриптилин, безафибрат, витамин А, витамин Е,
глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен,
(декстро)-тирозин, дигоксин, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин,
ифосфамид, итраконазол, карбоксиуридин, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат,
кодеин, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол,
миконазол (в том числе в форме геля для полости рта), моксалатам,
налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон,
парацетамол (особенно после 1 – 2 недель постоянного приема), пароксетин,
пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина,
рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол,
сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сульфинпиразон, сульфофенур,
сулиндак, стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тамоксифен,
тегафур, тестостерон, тетрациклины, тиениловая кислота, толметин,
трастузумаб, троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон,
флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флутамид, флувастатин, фосфамид, хинин,
хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин,
цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин,
циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол.
Препараты некоторых лекарственных растений (официнальных или
неофицинальных) также могут, как усиливать эффект варфарина: например, гинкго
(Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica
sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza); так и
уменьшать: например: Жень-шень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum
perforatum).
Нельзя одновременно принимать варфарин и любые препараты
зверобоя, при этом следует учитывать, что эффект индуцирования действия
варфарина может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема
препаратов зверобоя. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя,
следует измерить MHO и прекратить прием.
Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его уровень
может повыситься при отмене зверобоя. После этого можно назначать варфарин.
Действие варфарина может усиливать хинин, содержащийся в
тонизирующих напитках.
Варфарин может усиливать действие пероральных
гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.
Эффект варфарина может ослабляться при одновременном приеме
со следующими лекарственными препаратами: азатиоприном, аминоглутетимидом,
барбитуратами, вальпроевой кислотой, витамином С, витамином К, глутетимидом,
гризеофульвином, иклоксациллином, дизопирамидом, карбамазепином, коэнзимом Q10,
меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаном, нафциллином, примидоном,
ретиноидами, ритонавиром, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, сукралфатом,
тразодоном, хлордиазепоксидом, хлорталидон, холестирамином, циклоспорин.
Приём диуретиков в случае выраженного гиповолемического
действия может привести к увеличению концентрации факторов свёртываемости, что
уменьшает действие антикоагулянтов.
Пища, богатая витамином К, ослабляет действие варфарина;
уменьшение абсорбции витамина К, вызванное диареей или приемом слабительных
средств, потенцирует действие варфарина.
Особые указания
Необходимо взвесить возможную пользу от профилактики
тромбоэмболических заболеваний и повышенный риск кровотечения. Пациенты должны
быть предупреждены о необходимости строгого соблюдения рекомендованного
режима дозирования препарата.
С осторожностью назначают препарат при нарушениях процессов
свертывания крови, тромбоцитопении, гипертиреозе, артериальной гипертензии, при
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, при
нарушении функции печени и почек, кровоизлияниях в головной мозг и больным
хроническим алкоголизмом.
Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с
деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.
Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, рвота, диарея,
декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими
поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект
варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или
нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме
крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить
как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной
печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.
Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться
тщательное мониторирование уровня MHO.
Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих
препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.
Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют
более длительный период полувыведения варфарина. Этим пациентам
требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических
доз повышается риск кровотечений.
Не следует принимать варфарин пациентам с наследственной
непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания
глюкозы и галактозы.
В случае необходимости наступления быстрого
антитромбического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина;
затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и
варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение
2 дней.
Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной
недостаточностью антитромбического протеина С или S сначала должен быть введен
гепарин.
Сопутствующая начальная доза нагружения не должна превышать
5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину
(встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо
от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов
неэффективен, следует установить и другие возможные причины, как то:
одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами (см.
соответствующий раздел данной инструкции), неадекватный пищевой рацион,
лабораторные ошибки.
Варфарин должен быть отменен до проведения хирургических
операций, в том числе стоматологических.
Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с
особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный
метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить
чрезмерный эффект от действия варфарина.
Следует с осторожностью употреблять пищу, содержащую
витамин К.
Лактация
Варфарин выделяется с грудным молоком в неопределяемых
количествах и не оказывает влияния на процессы свертывания крови у младенца,
следовательно, препарат можно применять во время грудного вскармливания, но для
полной безопасности ребенок не должен получать материнского молока в течение
первых трех дней лечения матери препаратом.
Особенности влияния препарата на способность управлять
транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не влияет.
Передозировка
Симптомы: оптимальный уровень лечения лежит на границы
развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения,
например, микрогематурия, кровоточивость десен, бледность, гематомы вокруг
суставов и на ягодицах, кровь в моче и фекалиях. Другие симптомы могут включать
в себя боль в спине, боли в животе, рвота, сыпь. В тяжелых случаях
кровоизлияние в мозг, геморрагический шок.
Лечение: в легких случаях достаточно снизить дозу
препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях
достаточно прекратить прием препарата до достижения МНО целевого уровня. В
случае развития тяжелого кровотечения – введение витамина К
(внутривенно) и активированного угля, концентрата факторов
свертывания или свежезамороженной плазмы.
Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в
дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, так как резистентность
к Варфарину развивается в течение 2 недель. После проведения лечения необходимо
длительное наблюдение за пациентом.
Форма выпуска и упаковка
По 50 или 100 таблеток помещают во флакон полиэтиленовый,
укупоренный колпачком полиэтиленовым.
1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на
государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25º С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
5 лет.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Никомед Фарма Сп. з о.о., Польша
